WilsonMed

Wielocząsteczkowe ukierunkowane badanie przeładowania miedzią w chorobie Wilsona

Nazwa programu międzynarodowego i konkursu: European Joint Programme Rare Diseases, Pre-clinical research to develop effective therapies for rare diseases. 

Tytuł projektu w języku polskim: Wielocząsteczkowe ukierunkowane badanie przeładowania miedzią w chorobie Wilsona

Tytuł projektu w języku angielskim: Multi-molecular targeting of copper overload in Wilson disease.

Nazwa projektu: Wielocząsteczkowe ukierunkowane badanie przeładowania miedzią w chorobie Wilsona

Akronim projektu: WilsonMed

Nr. Umowy: EJPRD/II/19/WilsonMed/2023

Wnioskowana kwota dofinansowania projektu przez polskiego Wnioskodawcę: 854 120,00 zł

Czas trwania projektu: 01.05.2022 – 30.04.2025

Celem WilsonMed jest:
1) zidentyfikowanie, opracowanie, przygotowanie modeli badawczych oraz
2) monitorowanie oraz ocena nowego podejścia terapeutycznego dla pacjentów z WD, aby sprostać obecnym zagrażającym życiu niedoskonałościom leczenia poprzez:

• określenie przy współpracy z organizacjami pacjenckimi (PAO) najpilniejszych potrzeb medycznych pacjentów z WD
• analizę skuteczności działania ulepszonych chelatorów Cu, takich jak metanobaktyna, jak również inne chelatory obecnie w trakcie opracowywania
• zmiana przeznaczenia istniejących leków o działaniu przeciw Cu w celu opracowania ulepszonej / tańszej terapii, która lepiej uwzględnia farmakodynamikę tej rzadkiej choroby
• indukcja autofagii przy użyciu nowatorskich mimetyków restrykcji kalorycznej, umożliwiająca zapobieganie toksyczności Cu
• kierowanie na zidentyfikowane szlaki genów związanych z Cu przez małe cząsteczki oraz metody wyciszania genów oparte na oligonukleotydach
• wprowadzenie edycji genów wariantów ATP7B za pomocą nowatorskiego podejścia CRISPR/Cas9 ukierunkowanego na wątrobę oraz ulepszonych wektorów AAV do dostarczania genów do wątroby ulegającej włóknieniu
• ocenę terapii w trzech uznanych modelach zwierzęcych WD i nowatorskim C. elegans, aby zidentyfikować w trakcie trwania projektu do dwóch nowatorskich terapii WD o ulepszonym profilu korzyści/ryzyka w porównaniu z istniejącymi terapiami
• zwiększenie wiedzy o sposobie działania wybranych terapii, zgodnie z wymogami organów regulacyjnych, a także poszerzenie wiedzy na temat patofizjologii choroby WD
• uzyskanie danych farmakokinetycznych in vivo i in vitro dla wybranych wiodących terapii
• określenie długoterminowego bezpieczeństwa prowadzonych terapii i wykorzystanie tych informacji do identyfikacji potencjalnych subpopulacji pacjentów związanych z ustalonymi profilami korzyści/ryzyka
• wzmocnienie współpracy pomiędzy badaczami WD w Europie, ustanowienie nowych powiązań między grupami akademickimi i klinicznymi
• rozpowszechnianie nowatorskich podejść i wyników wśród pacjentów z WD w UE (PAO)

Powyższe cele będą realizowane poprzez:

• badania przesiewowe leków o zmienionym przeznaczeniu i induktorów autofagii w ustalonych modelach ludzkich linii komórkowych, imitujących toksyczność indukowaną Cu (TIGEM)
• analizę zmian molekularnych wywołanych terapią w nowatorskim model WD C. elegans (Cua1-H828Q) (TIGEM)
• badanie ustalonych celów genowych w chorobach związanych z Cu z wykorzystaniem najnowocześniejszej metodologii celowania w narządy (TIGEM, WWU)
• ocenę nowych biomarkerów do monitorowania chorób, w tym autofagii i białek transportujących (INSERM, TIGEM, IPCZD), markera włóknienia (IPCZD), apolipoprotein i mIR (WWU, IPCZD) oraz markerów mitochondrialnych (HMGU, TUM, IPCZD)
• badania potwierdzające wcześniejsze obserwacje komórkowe w ustalonych przedklinicznych modelach WD, tj. szczurzy model WD (HMGU / TUM) i myszy z nokautem Atp7b i H1071Q (TIGEM), w tym ocena wpływu na neurony po przekroczeniu bariery krew-mózg
• konsolidacja wyników badań in vitro na podstawie materiałów pacjentów z WD i utworzenie biobanku opartego na indukowanych pluripotencjalnych komórkach macierzystych (iPSC) pochodzących od pacjentów z WD (IPCZD)

Oczekiwane wyniki projektu:

Innowacyjne podejście projektu, ukierunkowane na toksyczność Cu, ma duży potencjał osiągnięcia przełomu w leczeniu pacjentów z WD, których leczenie/monitorowanie jest w sposób niewystarczający prowadzone w ramach istniejących terapii. Obecnie nie ma wystarczających danych, aby ubiegać się o przyznanie specjalnego statusu dla którejkolwiek z proponowanych terapii WD. Jednym z obiecujących założeń przyjętych w projekcie jest wykorzystanie leków o zmienionym przeznaczeniu – małych cząsteczek – w celu określenia profilu bezpieczeństwa i farmakokinetyki oraz potencjalnie lepszego profilu farmakoekonomicznego terapii WD. Projekt WilsonMed skupi się na fazie przedklinicznej badań, zaś badania kliniczne zostaną zaplanowane natychmiast po osiągnięciu ważnych kamieni milowych. Projekt charakteryzuje się silnym, zintegrowanym podejściem translacyjnym i, obejmującym prace nad opracowywaniem leków, z uwzględnieniem ich farmakodynamiki oraz toksyczności. W minionych latach HMGU/TUM, INSERM i TIGEM złożyły kilka powiązanych z WD wniosków patentowych, które są podstawą do dalszej eksploatacji zgodnie z propozycją WilsonMed. WWU współpracuje przy ocenie wyciszania genów specyficznych dla wątroby w innej rzadkiej chorobie, która wydaje się wysoce odpowiednia do przeniesienia na WD.